Les évidences abondent à propos des bienfaits cliniques associés aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) dans le traitement des maladies cardiovasculaires. Les données sont cependant beaucoup moins nombreuses au sujet des mécanismes physiopathologiques impliqués dans le développement de l’angioedème neurotique, un effet secondaire rare mais potentiellement grave des IECA.
Dans un article publié dans la revue Hypertension de janvier 2008 (1), l’équipe du Dr. Nancy Brown, de l’Université Vanderbilt au Tennessee, rapporte la possibilité qu’un déficit enzymatique de la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) soit impliqué dans le mécanisme de l’angioedème secondaire aux IECA. L’étude cas-témoin, comparant les échantillons sériques prélevés auprès d’individus avec (n=38) et sans (n=170) antécédent d’angioedème associé à la prise d’un IECA, a démontré une diminution de l’activité de la DPP-IV au moment de la réaction (26.6 + 7.8 nmol/L/min versus 29.6 + 7.3 nmol/L/min pour les témoins; P=0.026). Les concentrations d’antigènes pour la DPP-IV différaient également entre les cas (465.8 + 260.8 ng/mL) et les témoins (563.1 + 208.6 ng/mL; P=0.0017), indiquant que la réduction de l’activité enzymatique de la DPP-IV serait liée à une baisse de la quantité d’enzymes. La DPP-IV est une enzyme ubiquitaire qui catalyse, entre autres substrats, la bradykinine et la Substance P. Ces substances endogènes ont une activité inflammatoire importante et s’accumulent lorsque l’ECA est inhibée. L’étude a d’ailleurs montré que la ½ vie de dégradation des 2 peptides était inversement proportionnelle à l’activité de l’ECA et de la DPP-IV. En pratique, une déficience en DPP-IV survenant pendant un traitement chronique avec un IECA pourrait se traduire par une accumulation exagérée des peptides inflammatoires et ainsi prédisposer le patient au développement de l’angioedème.
La présente étude en confirme une autre menée 6 ans plus tôt auprès d’un groupe plus restreint de sujets (2). Pour le clinicien, ces données d’étude sont intéressantes du fait que la DPP-IV est une enzyme ciblée par une nouvelle classe de médicaments indiqués dans le traitement du diabète mellitus de type 2 : les inhibiteurs de la DPP-IV. Ces agents, administrés par voie orale, préviennent l’inactivation des hormones incrétines impliquées dans la régulation physiologique de l’homéostasie du glucose. Les inhibiteurs de la DPP-IV représentent un ajout important dans l’arsenal thérapeutique actuel. Par contre, dû au fait que bon nombre de patients diabétiques reçoivent un traitement par IECA, et que les inhibiteurs de la DPP-IV pourraient favoriser l’accumulation de bradykinine en raison de leur mécanisme d’action, la prédisposition au développement de l’angioedème que pourraient conférer ces nouveaux agents aux patients hypertendus diabétiques traités par IECA reste à éclaircir. Si un tel lien de causalité venait qu’à être démontré, les antihypertenseurs de la classe des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) pourraient alors représenter une alternative appropriée aux IECA pour cette population de patients. En effet, contrairement à ce qui a été observé avec les IECA (3), la bradykinine est peu impliquée dans l’effet antihypertenseur des ARA (4). En attendant que les faits soient mieux établis, il serait prématuré de recommander une quelconque approche clinique en regard de l’angioedème et des inhibiteurs de la DPP-IV. Par ailleurs, d’autres études doivent être menées afin de préciser le rôle exact de la bradykinine et de la Substance P dans le développement de l’angioedème associé à l’utilisation des IECA.
Jean Lefebvre, pharmacien.
Faculté de pharmacie, Université Laval
Unité de recherche sur l’hypertension artérielle, CHUQ
Références:
(1) Byrd JB, Touzin K, Sile S, Gainer JV, Yu C, Nadeau J, Adam A, Brown NJ. Dipeptidyl peptidase IV in angiotensin-converting enzyme inhibitor associated angioedema.
Hypertension. 2008 Jan;51(1):141-7.
(2) Lefebvre J, Murphey LJ, Hartert TV, Jiao Shan R, Simmons WH, Brown NJ. Dipeptidyl peptidase IV activity in patients with ACE-inhibitor-associated angioedema.
Hypertension. 2002 Feb;39(2 Pt 2):460-4.
(3) Gainer JV, Morrow JD, Loveland A, King DJ, Brown NJ. Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensin-converting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects.
N Engl J Med. 1998 Oct 29;339(18):1285-92.
(4) Lefebvre J, Shintani A, Gebretsadik T, Petro JR, Murphey LJ, Brown NJ. Bradykinin B(2) receptor does not contribute to blood pressure lowering during AT(1) receptor blockade. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Mar;320(3):1261-7.